Corrélats de risque génétiques, individuels et familiaux de la contrôlabilité du réseau cérébral dans le trouble dépressif majeur

Molecular Psychiatry volume 28, pages 1057–1063 (2023)Citer cet article

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De nombreuses interventions thérapeutiques en psychiatrie peuvent être considérées comme des tentatives d'influencer les transitions d'état du réseau dynamique à grande échelle du cerveau. S'appuyant sur l'analyse des graphes basée sur le connectome et la théorie du contrôle, la théorie du contrôle du réseau apparaît comme un outil puissant pour quantifier la contrôlabilité du réseau, c'est-à-dire l'influence d'une région du cerveau sur les autres concernant les transitions d'état dynamiques du réseau. Si et comment la contrôlabilité du réseau est liée à la santé mentale reste insaisissable. Ici, à partir des données d'imagerie du tenseur de diffusion, nous avons déduit la connectivité structurelle et les paramètres de contrôlabilité du réseau calculés pour étudier leur association avec le risque génétique et familial chez les patients diagnostiqués avec un trouble dépressif majeur (MDD, n = 692) et les témoins sains (n = 820). Tout d'abord, nous établissons que les mesures de contrôlabilité diffèrent entre les témoins sains et les patients atteints de TDM tout en ne variant pas avec la gravité actuelle des symptômes ou l'état de rémission. Deuxièmement, nous montrons que la contrôlabilité chez les patients atteints de TDM est associée à des scores polygéniques pour le TDM et au risque de troubles psychiatriques croisés. Enfin, nous fournissons des preuves que la contrôlabilité varie avec le risque familial de TDM et de trouble bipolaire ainsi qu'avec l'indice de masse corporelle. En résumé, nous montrons que la contrôlabilité du réseau est liée au risque génétique, individuel et familial chez les patients atteints de TDM. Nous discutons de la manière dont ces connaissances sur la variation individuelle de la contrôlabilité du réseau peuvent éclairer les modèles mécanistes de prédiction de la réponse au traitement et la conception d'interventions personnalisées en santé mentale.

La théorie des réseaux complexes conceptualise le cerveau comme un système dynamique qui dépend des interactions entre les régions cérébrales distribuées [1]. En conséquence, le cerveau peut être considéré comme un réseau complexe de régions cérébrales qui synchronisent leur activité via des connexions anatomiques et fonctionnelles. Sur cette base, la théorie mathématique des graphes est utilisée pour mieux comprendre les principes organisationnels sous-jacents du cerveau [2, 3] et son organisation topologique dans la santé et la maladie [4, 5]. Par exemple, une anisotropie fractionnelle (AF) globale réduite a été associée à l'état de rémission des patients dépressifs, tandis que l'AF dans les connexions entre les régions frontale, temporale, insulaire et pariétale s'est avérée négativement associée à la gravité des symptômes [6, 7]. Les analyses du connectome inter-troubles ont en outre révélé des perturbations dans les connexions au cœur de la communication et de l'intégration du réseau mondial, soulignant l'implication du connectome dans un large éventail de maladies mentales et neurologiques [8]. De plus, l'apprentissage automatique sur les graphes - par exemple les réseaux convolutifs de graphes ou le démantèlement de graphes basé sur l'apprentissage par renforcement [9] - apparaît comme une extension fructueuse de l'analyse de graphes classique.

Bien que l'analyse classique du connectome ait fourni des informations considérables sur l'organisation topologique du cerveau dans la santé et la maladie, elle n'améliore pas notre capacité à manipuler et à contrôler activement le cerveau. C'est pourtant cette capacité même à contrôler la dynamique à grande échelle du cerveau qui facilite pratiquement toutes les interventions thérapeutiques en psychiatrie [10, 11]. En bref, toute intervention - de la médication à la psychothérapie - peut être conceptualisée comme une tentative de contrôler les transitions d'état de réseau dynamiques à grande échelle dans le cerveau [1, 12, 13]. La théorie du contrôle en tant qu'étude et pratique du contrôle des systèmes dynamiques est omniprésente en médecine et en biologie [14], encadrant toute intervention - de l'optimisation de la chimiothérapie anticancéreuse [15, 16] et la conception d'organes artificiels [17] à l'administration de médicaments en temps réel et aux stratégies non pharmaceutiques de défense contre la pandémie [18] - comme un problème de contrôle.

Intégrant la théorie du contrôle et les neurosciences des réseaux, les progrès récents de la théorie du contrôle des réseaux ont permis de quantifier l'influence d'une région du cerveau sur les transitions dynamiques entre les états cérébraux [1, 12]. Cette soi-disant contrôlabilité d'une région cérébrale est liée à ses propriétés de connectivité structurelle qui contraignent ou soutiennent les transitions entre différents états cérébraux [19, 20] et a été fortement liée à une multitude de domaines cognitifs [20]. La contrôlabilité d'une région du cerveau est généralement capturée par deux mesures clés : d'une part, la contrôlabilité moyenne mesure la capacité d'un système à diffuser et à amplifier les entrées de contrôle et indique ainsi la capacité du nœud à prendre en charge les transitions d'état à faible énergie. D'autre part, la contrôlabilité modale représente la capacité de contrôler une dynamique neuronale à décomposition particulièrement rapide [21]. Pour les définitions formelles des mesures de contrôlabilité moyenne et modale, voir la section Méthodes.

Élucider la variation et l'effet de la contrôlabilité dans les troubles mentaux est d'un intérêt particulier car le contrôle des transitions d'état à grande échelle dans le cerveau qui sous-tendent la cognition et le comportement est au cœur de toutes les interventions thérapeutiques en psychiatrie [1, 22]. Alimentées par la preuve que le cerveau humain est en principe contrôlable [19] et les associations récemment découvertes avec la cognition [20, 23], des études avec des échantillons de patients de petite à moyenne taille ont commencé à étudier la contrôlabilité du réseau dans les troubles mentaux. Tout d'abord, Jeganathan et al. [24] ont montré une contrôlabilité altérée chez les jeunes atteints de trouble bipolaire (n = 38) et ceux à haut risque génétique (n = 84) par rapport aux témoins sains (n = 96). De même, Braun et al. [25] ont montré des propriétés de contrôle du réseau altérées chez les patients schizophrènes (n = 24) par rapport aux témoins sains (n = 178). À noter, Parkes et al. [26] ont étudié l'association entre la contrôlabilité moyenne et les symptômes négatifs et positifs du spectre de la psychose dans un large échantillon de jeunes entre 8 et 22 ans. Concernant les troubles mentaux, Kenett et al. [27] ont montré des associations régionales entre la contrôlabilité et les symptômes dépressifs subcliniques mesurés à l'aide du Beck Depression Inventory [28] chez des témoins sains.

En nous appuyant sur ces avancées, nous fournissons une caractérisation complète de la variation individuelle de la contrôlabilité moyenne et modale concernant le risque démographique, lié à la maladie, génétique, personnel et familial dans le trouble dépressif majeur (TDM). Premièrement, nous évaluons l'effet de l'âge et du sexe sur la contrôlabilité moyenne et modale. Ensuite, nous comparons la contrôlabilité moyenne et modale entre les témoins sains et les patients atteints de TDM et testons si ces mesures varient avec l'âge, le sexe, la gravité actuelle des symptômes ou l'état de rémission. Deuxièmement, nous évaluons si la contrôlabilité moyenne et modale chez les patients atteints de TDM est associée à des scores polygéniques pour le risque de TDM [29], de trouble bipolaire [30] et de trouble psychiatrique croisé [31] ainsi qu'au risque familial de TDM et de trouble bipolaire. Enfin, nous quantifions les effets de l'indice de masse corporelle en tant que facteurs de risque personnels précédemment signalés comme étant associés à des déviations de la structure cérébrale du TDM en moyenne et à la contrôlabilité modale [32, 33].

Les participants faisaient partie de l'étude de cohorte sur les troubles affectifs de Marburg-Münster (MACS) [34] et ont été recrutés dans deux sites différents (Marburg et Münster, Allemagne). Voir [35] pour une description détaillée du protocole d'étude. Les participants âgés de 18 à 65 ans ont été recrutés par le biais d'annonces dans les journaux et des hôpitaux psychiatriques locaux. Toutes les expériences ont été réalisées conformément aux directives et réglementations éthiques et tous les participants ont donné leur consentement éclairé écrit avant l'examen. Pour confirmer le diagnostic psychiatrique ou son absence, l'entretien clinique structurel pour la révision du texte du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux-IV (DSM-IV-TR) (SCID-I [36];) a été utilisé. Les sujets TDM ont été inclus avec des épisodes dépressifs aigus actuels et une rémission partielle ou complète de la dépression. Les patients peuvent être hospitalisés, ambulatoires ou aucun traitement en cours. Les critères d'exclusion comprenaient la présence d'anomalies neurologiques, d'antécédents de convulsions, de traumatisme crânien ou d'inconscience, de déficience physique grave (par exemple, cancer, diabète instable, épilepsie, etc.), de grossesse, d'hypothyroïdie sans médicament adéquat, de claustrophobie, de daltonisme et de contre-indications générales à l'IRM (par exemple, objets métalliques dans le corps). Seuls les sujets caucasiens ont été inclus dans les analyses. De plus, les diagnostics à vie de schizophrénie, de trouble schizo-affectif, de trouble bipolaire ou de dépendance à une substance constituaient un motif d'exclusion. Après exclusion des sujets selon les critères d'exclusion susmentionnés, les données DTI pour 1567 sujets étaient disponibles. 55 sujets ont été exclus en raison d'une mauvaise qualité DTI (voir ci-dessous pour une description détaillée de la procédure d'assurance qualité). Des échantillons finaux de n = 692 patients TDM et n = 820 témoins sains ont été utilisés pour les analyses de contrôlabilité. Voir le tableau 1 pour un exemple de description des données sociodémographiques et cliniques.

Dans l'étude MACS, deux scanners RM ont été utilisés pour l'acquisition de données situés dans les départements de psychiatrie de l'Université de Marburg et de l'Université de Münster avec différentes configurations matérielles et logicielles. Les données T1 et DTI ont été acquises à l'aide d'un scanner IRM corps entier 3 T (Marburg : Tim Trio, 12-channel head matrix Rx-coil, Siemens, Erlangen, Allemagne ; Münster : Prisma, 20-channel head matrix Rx-coil, Siemens, Erlangen, Allemagne). Un facteur d'accélération GRAPPA de deux a été utilisé. Pour l'imagerie DTI, cinquante-six tranches axiales de 2,5 mm d'épaisseur sans espace ont été mesurées avec une taille de voxel isotrope de 2,5 × 2,5 × 2,5 mm³ (TE = 90 ms, TR = 7300 ms). Cinq images non-DW (b0 = 0) et 2 × 30 images DW avec une valeur b de 1000 sec/mm² ont été acquises. Les paramètres de séquence d'impulsions d'imagerie ont été normalisés sur les deux sites dans la mesure permise par chaque plate-forme. Pour une description des procédures de contrôle de qualité en IRM, voir [35]. La bobine corporelle du scanner de Marburg a été remplacée au cours de l'étude. Par conséquent, une variable modélisant trois sites de scanner (ancienne bobine de corps de Marburg, bobine de nouveau corps de Marburg et Münster) a été utilisée comme covariable pour toutes les analyses statistiques.

Les connectomes ont été reconstruits en suivant les étapes suivantes [37]. Pour une description plus détaillée du prétraitement, voir [6]. Conformément à [6], nous avons décidé d'utiliser une reconstruction DTI de base plutôt que des méthodes de reconstruction de direction de diffusion plus avancées pour fournir un équilibre raisonnable entre les reconstructions de fibre faussement négatives et faussement positives [38]. Pour chaque sujet, un réseau cérébral anatomique a été reconstruit, composé de 114 zones d'une subdivision de l'atlas Desikan-Killiany du FreeSurfer [39, 40], et les lignes de courant reconstruites entre ces zones. Les connexions de la substance blanche ont été reconstruites à l'aide de la tractographie déterministe, basée sur l'algorithme FACT (Fiber Assignment by Continuous Tracking) [41]. Les connexions réseau ont été incluses lorsque deux nœuds (c'est-à-dire des régions cérébrales) étaient connectés par au moins trois lignes de courant de tractographie [42]. Pour chaque participant, les informations du réseau ont été stockées dans une matrice de connectivité structurelle, avec des lignes et des colonnes reflétant les régions cérébrales corticales et des entrées de matrice représentant les bords du graphique. Les arêtes n'étaient décrites que par leur présence ou leur absence pour créer des graphiques non pondérés.

Conformément à [6], les mesures de détection des valeurs aberrantes comprenaient 1. le nombre moyen de lignes de courant, 2. l'anisotropie fractionnelle moyenne, 3. la prévalence moyenne des connexions de chaque sujet (valeur faible, si le sujet a des connexions "étranges"), et 4. la prévalence moyenne des régions cérébrales connectées de chaque sujet (valeur élevée, si le sujet manque des connexions couramment trouvées). Pour chaque métrique, les quartiles (Q1, Q2, Q3) et l'intervalle interquartile (IQR = Q3–Q1) ont été calculés dans l'ensemble du groupe et un point de données a été déclaré comme une valeur aberrante si sa valeur était inférieure à Q1 − 1,5*IQR ou supérieure à Q3 + 1,5*IQR sur l'une des quatre métriques.

Le génotypage a été effectué à l'aide du PsychArray BeadChip (Illumina, San Diego, Californie, États-Unis), suivi d'un contrôle de qualité et d'une imputation, comme décrit précédemment [43, 44]. En bref, le contrôle de la qualité et les analyses de la sous-structure de la population ont été effectués dans PLINK v1.90 [45], comme décrit dans les méthodes supplémentaires. Les données ont été imputées au panel de référence de phase 3 de 1000 génomes à l'aide de SHAPEIT et IMPUTE2.

Pour le calcul des scores de risque polygénique (PRS ; [46]), les poids du polymorphisme mononucléotidique (SNP) ont été estimés à l'aide de la méthode PRS-CS [47] avec des paramètres par défaut. Cette méthode utilise la régression bayésienne pour déduire les poids PRS tout en modélisant les modèles de déséquilibre de liaison locale de tous les SNP à l'aide de la super-population EUR du panel de référence de 1000 génomes. Le paramètre de retrait global φ a été déterminé automatiquement (PRS-CS-auto ; CD : φ = 1,80 × 10−4, MDD : φ = 1,11 × 10−4). Les PRS ont été calculées, en utilisant ces poids, dans PLINK v1.90 sur des données de dosage imputées basées sur des statistiques récapitulatives d'études d'association à l'échelle du génome (GWAS) par le Psychiatric Genomics Consortium (PGC) contenant 162 151 cas et 276 846 témoins pour un phénotype de trouble croisé [31] et 59 851 cas et 113 154 témoins pour un TDM [29]. Les PRS étaient disponibles pour 637 des 692 patients atteints de TDM.

Pour évaluer la capacité d'une certaine région du cerveau à influencer d'autres régions de différentes manières, nous adoptons la notion théorique de contrôle de la contrôlabilité. La contrôlabilité d'un système dynamique fait référence à la possibilité de conduire l'état d'un système dynamique à un état cible spécifique au moyen d'une entrée de commande externe [48]. Un état est défini comme le vecteur des amplitudes d'activité neurophysiologique dans les régions du cerveau à un moment donné. Dans cet article, en suivant le modèle établi de contrôlabilité structurelle du cerveau [19], nous supposons que le système suit un modèle invariant dans le temps linéaire discret et sans bruit comme dans l'équation. 1.

où x représente l'activité temporelle des 114 régions du cerveau, A est la matrice de contiguïté dont les éléments quantifient la connectivité structurelle entre toutes les deux régions du cerveau, B est la matrice d'entrée et u montre la stratégie de contrôle. Les résultats classiques de la théorie du contrôle garantissent que le système de l'Eq. 1 appartient à l'ensemble des nœuds K contrôlables, lorsque la contrôlabilité de la matrice de Gramian \(W_K = \mathop {\sum}\nolimits_{i = 0}^\infty {A^iB_KB_K^T(A^T)^i} \) est inversible (T désigne la transposition de la matrice). Une formulation mathématique rigoureuse de la contrôlabilité du réseau dans les réseaux cérébraux peut être trouvée dans [19]. À partir de la matrice de Gramian, différentes mesures de contrôlabilité peuvent être calculées pour chaque nœud (région du cerveau) du réseau. Ici, sur la base de recherches antérieures sur la contrôlabilité des réseaux dans les réseaux cérébraux, nous calculons pour chaque participant et chaque région du cerveau leur contrôlabilité moyenne et leur contrôlabilité modale telles que définies dans [19].

La contrôlabilité moyenne, estimée comme la trace de la matrice de Gramian de contrôlabilité, c'est-à-dire \(Tr(W_j)\) où \(B = e_j\) est le jème vecteur canonique (tous les éléments sauf le jème élément sont nuls)., est une mesure de la capacité des régions du cerveau à diffuser les entrées de contrôle. Ainsi, les régions à contrôlabilité moyenne élevée peuvent être utilisées pour conduire le cerveau vers un plus grand nombre d'états atteignables et proches. Des travaux antérieurs ont identifié des régions cérébrales qui présentent une contrôlabilité moyenne élevée, telles que le précuneus, le cingulaire postérieur, les structures frontales supérieures, paracentrales, précentrales et sous-corticales [19].

La contrôlabilité modale (MC) est une mesure de la capacité des régions du cerveau à contrôler les modes de décomposition rapide de l'activité cérébrale et donc les états qui sont intuitivement plus difficiles à atteindre. Mathématiquement, MC est estimé comme \(\phi _j = \mathop {\sum}\nolimits_n^N {\left[ {1 - \xi _n^2\left( A \right)} \right]v_{nj}^2} \) où ξj et vnj représentent respectivement les valeurs propres et les éléments de la matrice des vecteurs propres de A \(\left( {N = 114} \right)\). Des travaux antérieurs ont identifié des régions cérébrales qui présentent une contrôlabilité modale élevée, telles que les cortex post-central, supramarginal, pariétal inférieur, pars orbitalis, orbitofrontal médial et frontal moyen rostral [19].

Sur la base de ces définitions, nous estimons les mesures de contrôlabilité d'un seul nœud (contrôlabilité moyenne et modale) et la contrôlabilité du cerveau entier est ensuite définie comme la moyenne des mesures de contrôlabilité d'un seul nœud sur tous les nœuds.

Notre processus d'analyse est le suivant (Fig. 1): Sur la base des données DTI (Fig. 1a), nous avons défini des réseaux cérébraux anatomiques en subdivisant l'ensemble du cerveau en 114 régions cérébrales anatomiquement distinctes (nœuds de réseau) dans un atlas anatomique couramment utilisé [39, 40]. À la suite de travaux antérieurs (voir "Prétraitement des données d'imagerie"), nous avons connecté les nœuds (régions cérébrales) par le nombre de lignes de courant de matière blanche, ce qui se traduit par des réseaux cérébraux structurels clairsemés et non dirigés pour chaque participant (Fig. 1b). Ensuite, un modèle simplifié de dynamique cérébrale a été appliqué pour simuler le contrôle du réseau et quantifier la contrôlabilité moyenne et modale pour chaque région du cerveau pour chaque participant, comme décrit dans [19, 48]. La figure 1c illustre les transitions d'état dynamiques du cerveau au fil du temps. Notons que dans nos analyses, un état cérébral est caractérisé non pas par trois, mais par 114 valeurs par point temporel, correspondant aux 114 régions contenues dans l'atlas. Les points de cet espace (points colorés sur la figure 1c) correspondent donc à des états cérébraux à différents moments. Les paramètres de contrôlabilité sont, quant à eux, liés à la facilité avec laquelle une région cérébrale donnée peut induire des transitions d'état dynamiques dans cet espace (voir "Analyse de contrôlabilité du réseau").

À partir des données d'imagerie du tenseur de diffusion (a), nous avons dérivé la matrice de connectivité structurelle pour chaque participant (b) et quantifié la contrôlabilité modale et moyenne, c'est-à-dire l'influence d'une région du cerveau sur les transitions dynamiques entre les états cérébraux sous-jacents à la cognition et au comportement (c). Nous avons ensuite étudié leur association avec le risque génétique, familial et personnel (d).

Nous avons ensuite analysé la contrôlabilité moyenne du cerveau entier ainsi que la contrôlabilité régionale (c'est-à-dire par nœud) (variable dépendante) en utilisant une approche ANCOVA avec l'âge, le sexe, le site du scanner IRM et le nombre de bords présents comme covariables. Pour toutes les analyses impliquant PRS, nous avons également contrôlé l'ascendance (trois premiers composants MDS). De plus, nous avons supprimé les valeurs aberrantes définies comme des valeurs situées à plus de trois écarts-types de la moyenne. Dans toutes les analyses impliquant uniquement des patients TDM, nous avons en outre contrôlé la charge médicamenteuse conformément aux publications précédentes [6, 49]. Nous rapportons le η2 partiel comme taille d'effet pour toutes les analyses du cerveau entier et fournissons l'intervalle de confiance à 95 % basé sur 1 000 tirages avec remise. Notez que, dans les analyses régionales, nous avons contrôlé les comparaisons multiples en calculant le taux de fausses découvertes [50] avec un taux de faux positifs de 0,05. Toutes les autres constructions (âge, sexe, diagnostic, gravité des symptômes, risque familial de TDM et de BD ainsi que scores polygéniques pour le TDM, le BD et le risque de troubles croisés) ont été testés indépendamment et non corrigés davantage pour les tests multiples.

Premièrement, nous avons examiné si l'âge chronologique et le sexe sont associés à la contrôlabilité, comme cela a été montré auparavant [23, 51]. En effet, nous constatons que la contrôlabilité moyenne du cerveau entier était négativement corrélée à l'âge pour les témoins sains (F(1,811) = 24,47, p < 0,001, ηp2 = 0,029292 [0,012970, 0,051426]) et les patients TDM (F(1,686) = 15,08, p < 0,001, ηp2 = 0,021505 [0,007166, 0,043462]). De même, la contrôlabilité moyenne régionale variait de manière significative avec l'âge dans 30 et 35 régions différentes pour les témoins sains et les patients atteints de TDM, respectivement (tous p <0,05, corrigé par FDR ; pour une liste complète des régions pour toutes les analyses produisant des associations régionales significatives, voir les tableaux de résultats supplémentaires S1 à S16). La contrôlabilité modale du cerveau entier était positivement corrélée avec l'âge pour les deux témoins sains (F(1 811) = 3,93, p = 0,048, ηp2 = 0,004821 [0,000101, 0,016141]) et a montré une tendance similaire chez les patients atteints de TDM (F(1 685) = 2,91, p = 0,089, ηp2 = 0,004229 [0,000124, 0,015783]). La contrôlabilité modale régionale variait significativement avec l'âge dans 33 régions pour les témoins sains et les patients atteints de TDM (tous p < 0,05, corrigé par FDR). Le sexe n'était pas significativement associé à la contrôlabilité moyenne du cerveau entier pour les témoins sains (F(1 814) = 0,04, p = 0,839, ηp2 = 0,000051 [0,000004, 0,004761]) ou les patients atteints de TDM (F(1 687) = 0,08, p = 0,773, ηp2 = 0,000121 [0,000003, 0,006214]). En revanche, la contrôlabilité moyenne régionale variait significativement selon le sexe dans 12 et 13 régions pour les témoins sains et les patients atteints de TDM, respectivement (tous p < 0,05, FDR corrigé). La contrôlabilité modale du cerveau entier était plus élevée chez les hommes que chez les femmes pour les témoins sains (F(1 814) = 7,58, p = 0,006, ηp2 = 0,009231 [0,001672, 0,022200]) et a montré une tendance similaire chez les patients atteints de TDM (F(1 687) = 3,73, p = 0,054, ηp2 = 0,005397 [0,000222, 0,019111]). La contrôlabilité modale régionale variait significativement avec l'âge dans 16 et 18 régions pour les témoins sains et les patients TDM, respectivement (tous p < 0,05, FDR corrigé).

En nous concentrant spécifiquement sur la contrôlabilité dans le TDM, nous montrons que les patients présentaient une contrôlabilité modale du cerveau entier plus faible (F(1,1505) = 7,96, p = 0,005, ηp2 = 0,005261 [0,001227, 0,012531]) que les témoins sains. En conséquence, nous avons observé une tendance non significative vers des valeurs de contrôlabilité moyennes du cerveau entier plus élevées chez les patients atteints de TDM (F(1,1505) = 3,08, p = 0,080, ηp2 = 0,002041 [0,000056, 0,007247]).

Contrairement aux résultats antérieurs chez des témoins subcliniquement déprimés [27], nos résultats ne soutiennent pas un effet de la gravité actuelle des symptômes, telle que mesurée par le Beck Depression Inventory, sur la moyenne du cerveau entier (F(1,671) = 0,19, p = 0,665, ηp2 = 0,000279 [0,000005, 0,006632]) ou la contrôlabilité modale (F(1,671) = 1,49, p = 0,222, ηp2 = 0,002222 [0,000038, 0,011509]) chez les patients TDM. Conformément à cette observation, le statut de rémission n'était ni associé à la moyenne (F(2 683) = 0,43, p = 0,649, ηp2 = 0,001264 [0,000188, 0,013090]) ni à la contrôlabilité modale (F(2 683) = 0,07, p = 0,935, ηp2 = 0,000196 [0,000229, 0,009890]) au niveau du cerveau entier ou régional chez les patients atteints de TDM. Pour une comparaison directe avec la publication précédente, nous avons également analysé uniquement les témoins sains : encore une fois, nous n'avons pas trouvé d'association significative entre la gravité actuelle des symptômes et la moyenne du cerveau entier (F(1,793) = 0,86, p = 0,355, ηp2 = 0,001080 [0,000014, 0,008154]) ou la contrôlabilité modale (F(1,793) = 2,32, p = 0 .128, ηp2 = 0,002923 [0,000053, 0,012674]).

Ensuite, nous avons examiné si la contrôlabilité chez les patients atteints de TDM est associée au risque familial de TDM et de trouble bipolaire. Nous montrons que la contrôlabilité moyenne était significativement plus élevée chez les patients présentant un risque familial autodéclaré de TDM (F(1 685) = 4,87, p = 0,028, ηp2 = 0,007064 [0,000485, 0,022823]), reflétant la contrôlabilité moyenne accrue des patients TDM par rapport aux témoins sains. Ce n'était pas le cas pour la contrôlabilité modale (F(1,685) = 2,40, p = 0,122, ηp2 = 0,003492 [0,000070, 0,015817]).

La contrôlabilité moyenne était également plus élevée chez les patients présentant un risque familial de trouble bipolaire (F(1 685) = 10,30, p = 0,001, ηp2 = 0,014809 [0,002123, 0,038855]) avec des effets régionaux dans le gyrus supramarginal droit, le gyrus pariétal inférieur droit et le précunéus. De même, la contrôlabilité modale du cerveau entier était plus faible chez les patients présentant un risque familial de trouble bipolaire (F (1 685) = 9,69, p = 0,002, ηp2 = 0,013951 [0,002281, 0,033644]) avec des effets régionaux dans le gyrus supramarginal droit (pour des analyses régionales détaillées, voir les tableaux supplémentaires S15 et S16).

Sur la base de ces preuves, nous avons étendu l'analyse aux scores de risque polygénique et montré que les scores de risque polygénique pour le TDM [26] étaient négativement associés à la contrôlabilité modale (F(1,624) = 4,88, p = 0,028, ηp2 = 0,007757 [0,000446, 0,024640]). De même, les scores de risque polygénique pour le risque de troubles croisés [28] étaient également associés négativement à la contrôlabilité modale du cerveau entier (F(1,623) = 4,17, p = 0,042, ηp2 = 0,006650 [0,000322, 0,021361]). De plus, nous montrons que les scores de risque polygénique pour le TDM [26] étaient positivement corrélés avec la contrôlabilité moyenne (F(1,623) = 3,86, p = 0,050, ηp2 = 0,006164 [0,000287, 0,021261]). Les scores de risque polygénique pour le risque de troubles croisés [28] n'étaient pas significativement associés à la contrôlabilité moyenne du cerveau entier (F(1,622) = 0,99, p = 0,320, ηp2 = 0,001590 [0,000012, 0,011372]).

Contrairement à l'effet observé pour le risque familial de trouble bipolaire, nous n'avons trouvé aucune association significative entre la moyenne (F(1 624) = 0,21, p = 0,644, ηp2 = 0,000342 [0,000006, 0,007621]) ni la contrôlabilité modale (F(1 623) = 0,00, p = 0,990, ηp2 = 0,000000 [0,000011, 0,007404]) avec un score de risque polygénique pour le trouble bipolaire [30].

Avec de plus en plus de preuves indiquant des déviations structurelles du cerveau concernant l'indice de masse corporelle et le TDM [32, 33], nous avons examiné les effets de l'indice de masse corporelle sur la contrôlabilité. Pour la contrôlabilité moyenne, nous avons trouvé des associations dans 9 régions (p < 0,05, FDR corrigé), y compris des corrélations négatives dans le gyrus frontal supérieur gauche et cingulaire postérieur ainsi que des corrélations positives dans le gyrus temporal supérieur et lingual gauche (voir les tableaux supplémentaires S13 et S14). Avec des associations régionales positives et négatives, un effet du cerveau entier était absent (F(1,643) = 0,31, p = 0,579, ηp2 = 0,000478 [0,000008, 0,007147]). Les analyses de la contrôlabilité modale ont révélé l'implication de 6 régions (p < 0,05, corrigé par FDR) montrant un ensemble similaire de régions comprenant le gyrus frontal supérieur gauche, le cingulaire postérieur et le gyrus temporal supérieur avec, comme prévu, une direction inversée des corrélations et, encore une fois, aucun effet cohérent sur le cerveau entier (F(1,684) = 1,10, p = 0,294, ηp2 = 0,001611 [0,0000 14, 0,011596]).

Pour évaluer la spécificité de nos résultats, nous avons également testé l'association avec la taille et l'ordre d'inclusion des participants dans l'étude. Ni hauteur (contrôlabilité modale : F(1,1410) = 0,88, p = 0,349, ηp2 = 0,000622 [0,000008, 0,004492]) ni ordre d'inclusion (F(1,1410) = 0,41, p = 0,522, ηp2 = 0,000290 [0,00000 4, 0,003831]) ont montré des effets significatifs sur le cerveau entier ou au niveau régional.

En nous appuyant sur la théorie du contrôle du réseau, nous avons étudié l'association de la contrôlabilité moyenne et modale du réseau avec le risque génétique, familial et individuel chez les patients atteints de TDM (n = 692) et les témoins sains (n = 820). Tout d'abord, nous avons établi que les mesures de contrôlabilité diffèrent entre les témoins sains et les patients atteints de TDM tout en ne variant pas avec la gravité actuelle des symptômes ou l'état de rémission. Deuxièmement, nous avons montré que la contrôlabilité modale et moyenne chez les patients atteints de TDM pouvait être prédite sur la base de scores polygéniques pour le TDM et le risque de trouble psychiatrique croisé ainsi que sur les associations avec le risque familial de TDM et de trouble bipolaire. Enfin, nous fournissons des preuves que la contrôlabilité varie avec l'indice de masse corporelle. Ces preuves suggèrent que les différences individuelles dans ces variables ont soit un impact sur l'architecture de contrôle du cerveau (par exemple, dans le cas d'effets génétiques), soit sont motivées par celle-ci, comme cela peut être le cas, par exemple, pour l'indice de masse corporelle.

Dans ce contexte, nos résultats indiquent que les différences individuelles dans les facteurs de risque démographiques, liés à la maladie, génétiques, individuels et familiaux sont associées à la contrôlabilité. Nous avons reproduit les résultats précédents montrant que l'âge et le sexe affectaient les mesures de contrôlabilité [23, 51] également pour les patients atteints de TDM. Étant donné que les femmes sont touchées de manière disproportionnée par le TDM, de futures études pourraient étudier plus en détail les différences entre les sexes.

Fait intéressant, des associations ont été principalement trouvées avec la contrôlabilité du cerveau entier - modale et moyenne - suggérant des changements subtils dans l'efficacité avec laquelle non seulement des régions uniques, mais un ensemble plus large de régions du cerveau peuvent conduire des transitions d'état. Ceci est particulièrement intéressant car des études antérieures se sont concentrées sur l'ensemble des 30 régions avec la contrôlabilité la plus élevée définie a priori, masquant ainsi potentiellement ces effets sur le cerveau entier. Cela suggère que l'extension des analyses de contrôlabilité actuelles vers l'étude d'ensembles de régions contrôlant le cerveau (comme cela a été fait par exemple par [52]) pourrait également être fructueuse pour le MDD. De plus, tous les résultats ont été corrigés du nombre d'arêtes présentes, ce qui suggère un effet de contrôle spécifique qui va au-delà des propriétés de base du graphe.

Plus fondamentalement, la question concernant les fondements biologiques des concepts théoriques du contrôle doit être abordée : À cette fin, He et al. ont montré que les constructions théoriques du contrôle sont directement liées à l'intégrité de la matière grise, au métabolisme et à la génération d'énergie dans le cerveau [53]. Plus précisément, ils ont montré chez les patients épileptiques du lobe temporal qu'une énergie de contrôle plus élevée est nécessaire pour activer le réseau limbique par rapport aux volontaires sains. Le déséquilibre énergétique entre les régions temporolimbiques ipsilatérales et contralatérales a été suivi par des schémas asymétriques du métabolisme du glucose mesurés à l'aide de la tomographie par émission de positrons, qui, à leur tour, ont été sélectivement expliqués par la perte asymétrique de matière grise. Ce travail fournit le premier cadre théorique unifiant l'intégrité de la matière grise, le métabolisme et la génération énergétique dans un cadre théorique de contrôle. De plus, la contrôlabilité a été associée à la cognition [20, 23] et de nombreuses études ont étudié empiriquement les deux métriques dans les troubles mentaux autres que le TDM [24,25,26].

Du point de vue plus général du contrôle, répondre à ce qui change dans le cerveau après un événement de stimulation spécifié et quelles régions sont les plus efficaces ou efficientes à stimuler est crucial pour toutes les interventions thérapeutiques. Les premières tentatives pour atteindre ces objectifs dans le cadre de la stimulation cérébrale électrique ont récemment montré des résultats prometteurs [54, 55]. Dans ce contexte, nos résultats impliquent que les caractéristiques individuelles peuvent être pertinentes lors de la conception d'interventions futures basées sur la théorie du contrôle des réseaux. À leur tour, nos résultats suggèrent que la variation de la réponse au traitement - par exemple, avec une stimulation magnétique transcrânienne ou une thérapie électroconvulsive - pourrait s'expliquer par des différences de contrôlabilité résultant de risques démographiques, liés à la maladie, génétiques, personnels et familiaux. Des études futures pourraient donc déterminer si les interventions guidées par la théorie du contrôle des réseaux sont plus efficaces ou efficientes que les approches actuelles.

Plusieurs limitations doivent être notées. Premièrement, le calcul de la contrôlabilité moyenne et modale repose sur le modèle de réseau linéaire à temps discret et invariant dans le temps simplifié et sans bruit utilisé dans pratiquement tous les travaux sur la théorie du contrôle des réseaux cérébraux [19, 22, 56]. Compte tenu de la dynamique clairement non linéaire du cerveau, cela est justifié car 1) le comportement non linéaire peut être approximé avec précision par un comportement linéaire [57] et 2) la contrôlabilité des systèmes linéaires et non linéaires est liée de sorte qu'un système linéarisé contrôlable est contrôlable localement dans le cas non linéaire (voir aussi [19] pour plus de détails).

Deuxièmement, notre estimation de la contrôlabilité est basée sur la tractographie Diffusion Tensor Imaging (DTI) qui en elle-même est limitée dans sa capacité à quantifier avec précision le connectome structurel (pour une introduction, voir [58]). Actuellement, plusieurs nouvelles approches de quantification de la contrôlabilité sont explorées, notamment l'estimation à partir de la matière grise [59] et la dynamique fonctionnelle de l'état de repos [56]. La comparaison empirique et la réconciliation théorique des résultats de ces méthodes seront cruciales pour une estimation robuste des paramètres dans les études de la théorie du contrôle des réseaux sur le cerveau. De plus, les données longitudinales du DTI, de la matière grise et de la dynamique fonctionnelle de l'état de repos disponibles, par exemple, dans l'étude de cohorte sur les troubles affectifs de Marburg-Münster (MACS [35];) nous permettront d'évaluer la fiabilité (différentielle) de ces approches. En combinaison avec l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, cette approche offre également une opportunité de caractériser davantage la relation entre le contrôle du réseau et l'activation individuelle liée à la tâche [60].

Troisièmement, il convient de noter que la plupart des tailles d'effet observées dans cette étude étaient petites. Méthodologiquement, cependant, il a été montré que les petits échantillons gonflent systématiquement la taille de l'effet apparent, alors que les grands échantillons comme celui-ci fournissent une estimation beaucoup plus précise de la taille de l'effet réel [61]. Plus important encore, notre caractérisation des différences individuelles de contrôlabilité dans le TDM ne tient pas compte des effets isolés, mais est étayée par un large éventail d'analyses.

En résumé, nous nous appuyons sur un corpus croissant de littérature étudiant la cognition et la psychopathologie dans le cadre de la théorie du contrôle des réseaux pour montrer les effets du risque démographique, lié à la maladie, génétique, personnel et familial sur la contrôlabilité modale et moyenne chez les patients atteints de TDM. Ainsi, nous espérons aider les futures études utilisant la théorie du contrôle du réseau pour prédire la réponse au traitement, guider la planification thérapeutique et concevoir de nouvelles interventions pour le TDM.

Tous les PI assument la responsabilité de l'intégrité des données d'étude respectives et de leurs composants. Tous les auteurs et coauteurs avaient un accès complet à toutes les données de l'étude.

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Ce travail a été financé par la Fondation allemande pour la recherche (subventions DFG HA7070/2-2, HA7070/3, HA7070/4 à TH) et le Centre interdisciplinaire de recherche clinique (IZKF) de la faculté de médecine de Münster (subventions Dan3/012/17 à UD, SEED 11/19 à NO et MzH 3/020/20 à TH). HJ a été soutenu par le corps jsubvention de la faculté de médecine de l'Université de Tübingen (n ° 2487-1-0). L'ensemble de données MACS utilisé dans ce travail fait partie du consortium multicentrique allemand "Neurobiology of Affective Disorders. A translational perspective on brain structure and function", financé par la Fondation allemande pour la recherche (Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG ; Forschungsgruppe/Research Unit FOR2107). Les chercheurs principaux (PI) avec leurs domaines de responsabilité respectifs dans le consortium FOR2107 sont : Work Package WP1, FOR2107/MACS cohort and brainimaging : TK (conférencier FOR2107 ; numéros de subvention DFG KI 588/14-1, KI 588/14-2), UD (co-conférencier FOR2107 ; DA 1151/5-1, DA 1151/5-2), Ax el Krug (KR 3822/5-1, KR 3822/7-2), IN (NE 2254/1-2), Carsten Konrad (KO 4291/3-1). WP2, phénotypage animal : Markus Wöhr (WO 1732/4-1, WO 1732/4-2), Rainer Schwarting (SCHW 559/14-1, SCHW 559/14-2). WP3, miARN : Gerhard Schratt (SCHR 1136/3-1, 1136/3-2). WP4, immunologie, mitochondries : Judith Alferink (AL 1145/5-2), Carsten Culmsee (CU 43/9-1, CU 43/9-2), Holger Garn (GA 545/5-1, GA 545/7-2). WP5, génétique : Marcella Rietschel (RI 908/11-1, RI 908/11-2), MN (NO 246/10-1, NO 246/10-2), Stephanie Witt (WI 3439/3-1, WI 3439/3-2). WP6, analyse de données multi-méthode : Andreas Jansen (JA 1890/7-1, JA 1890/7-2), Tim Hahn (HA 7070/2-2), Bertram Müller-Myhsok (MU1315/8-2), Astrid Dempfle (DE 1614/3-1, DE 1614/3-2). CP1, biobanque : Petra Pfefferle (PF 784/1-1, PF 784/1-2), Harald Renz (RE 737/20-1, 737/20-2). CP2, gestion. TK (KI 588/15-1, KI 588/17-1), UD (DA 1151/6-1), Carsten Konrad (KO 4291/4-1). Financement Open Access activé et organisé par Projekt DEAL.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Udo Dannlowski, Jonathan Repple.

Institut de psychiatrie translationnelle, Université de Münster, Münster, Allemagne

Tim Hahn, Nils R. Winter, Jan Ernsting, Marius Gruber, Marco J. Mauritz, Lukas Fisch, Ramona Leenings, Kelvin Sarink, Julian Blanke, Vincent Holstein, Daniel Emden, Nils Opel, Dominik Grotegerd, Susanne Meinert, Udo Dannlowski et Jonathan Repple

Faculté de mathématiques et d'informatique, Université de Münster, Münster, Allemagne

Jan Ernsting et Ramona Leenings

Département de statistique, TU Dortmund University, Dortmund, Allemagne

Marie Beisemann

Centre interdisciplinaire de recherche clinique IZKF, Université de Münster, Münster, Allemagne

Nils Opel

Institut des neurosciences translationnelles, Université de Münster, Münster, Allemagne

Suzanne Meinert

Institut de radiologie clinique, Université de Münster, Münster, Allemagne

Walter Heindel

Département d'épidémiologie génétique, Institut central de la santé mentale, Faculté de médecine de Mannheim, Université de Heidelberg, Mannheim, Allemagne

Stéphanie Witt & Marcella Rietschel

Institut de génétique humaine, Université de Bonn, École de médecine et hôpital universitaire de Bonn, Bonn, Allemagne

Markus M. Nöthen & Andreas J. Forstner

Département de psychiatrie et de psychothérapie, Phillips University Marburg, Marburg, Allemagne

Tilo Kircher, Igor Nenadic, Andreas Jansen & Hamidreza Jamalabadi

Core-Facility Brainimaging, Faculté de médecine, Université de Marburg, Marburg, Allemagne

Andréas Jansen

Max-Planck-Institut de psychiatrie, Munich, Allemagne

Bertram Müller-Myhsok

Département de neurologie, Klinikum rechts der Isar, École de médecine, Université technique de Munich, Munich, Allemagne

Jusqu'à FM Andlauer

Département de psychiatrie et de psychothérapie, Hôpital universitaire d'Iéna, Iéna, Allemagne

Martin Walter

Département de génétique des traits complexes, Centre de recherche neurogénomique et cognitive, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Pays-Bas

Martin P. van den Heuvel

Département de pédopsychiatrie, Centre médical universitaire d'Amsterdam, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Pays-Bas

Martin P. van den Heuvel

Département de psychiatrie, de médecine psychosomatique et de psychothérapie, Hôpital universitaire de Francfort, Université Goethe, Francfort, Allemagne

Jonathan Repple

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TH, UD, HJ et JR ont conçu l'idée et rédigé le projet initial. NRW, JE, MG, MJM, LF, RL, KS, NO, DG, SM, WH, TK, IN, AJ et UD ont recruté des patients et acquis les données. SW, MR, MMN, AJF, BMM, TFMA ont traité les données génétiques et fourni PRS. MW, MPvdH, JR ont conceptualisé, mis en œuvre et réalisé le pipeline d'analyse DTI. NRW, JE, MG, MJM, LF, RL, KS, JB, VH, DE et MB ont conceptualisé, mis en œuvre et dirigé les pipelines d'analyse statistique et d'apprentissage automatique, et maintenu et géré l'infrastructure de calcul. TH, HJ, UD et JR ont révisé le manuscrit et rédigé la version finale.

Correspondance à Tim Hahn.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Le projet de cohorte FOR2107 (WP1) a été approuvé par les comités d'éthique des facultés de médecine de l'Université de Marburg (AZ : 07/14) et de l'Université de Münster (AZ : 2014-422-bS).

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Réimpressions et autorisations

Hahn, T., Winter, NR, Ernsting, J. et al. Corrélats de risque génétiques, individuels et familiaux de la contrôlabilité du réseau cérébral dans le trouble dépressif majeur. Mol Psychiatry 28, 1057–1063 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01936-6

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Reçu : 08 septembre 2021

Révisé : 14 décembre 2022

Accepté : 16 décembre 2022

Publié: 13 janvier 2023

Date d'émission : Mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41380-022-01936-6

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