Un nouveau mécanisme du cancer : Accumulation d'ARN défectueux

Le cancer peut provenir de mutations dans de nombreux gènes différents. Une nouvelle recherche du Boston Children's Hospital et du Dana-Farber Cancer Institute identifie un gène qui, lorsqu'il est muté, provoque le cancer par un mécanisme jamais vu auparavant : l'incapacité des cellules à se débarrasser de leurs déchets, à savoir des brins d'ARN défectueux.

Ce mécanisme semble traverser de nombreuses tumeurs malignes différentes et pourrait présenter un tout nouvel ensemble de cibles de cancer. Les résultats ont été publiés le 21 avril dans la revue Science.

Alors qu'elle étudiait le poisson zèbre, Megan Insco, MD, PhD, dans le laboratoire de Leonard Zon, MD, à Boston Children's, a identifié un gène suppresseur de tumeur appelé CDK13 qui, une fois muté, accélérait le développement du mélanome. Le même gène a également été muté dans de nombreux mélanomes humains, a-t-elle découvert.

Mais ce qui était vraiment surprenant, c'est comment la mutation CDK13 provoque le cancer. En étudiant les ARN fabriqués par les cellules de mélanome, Insco a vu, à sa grande surprise, plusieurs ARN courts et défectueux. Elle a immédiatement partagé cette découverte étrange avec Zon.

"J'ai dit, 'c'est définitivement intéressant'", se souvient Zon, directeur du programme de recherche sur les cellules souches à Boston Children's et membre du Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center. "Il a fallu des années pour comprendre ce que cela signifiait."

Il est normal que les cellules fabriquent une petite quantité d'ARN courts et défectueux. Mais normalement, la machinerie de surveillance dans le noyau cellulaire les repère et les élimine.

"Il y a des centaines d'étapes dans la fabrication d'ARN, et parfois ça ne va pas", explique Insco, qui dirige maintenant son propre laboratoire à Dana-Farber. "Ce sont des erreurs qui sont généralement ignorées. Dans ce cas, nous avons constaté que la cellule ne les nettoyait pas. L'aspirateur était cassé, donc les ARN s'accumulaient."

Ces molécules d'ARN "déchets", par elles-mêmes, ont considérablement accéléré la progression du mélanome. (Dans son laboratoire, Insco étudiera si l'effet est dû aux ARN eux-mêmes ou à des protéines anormales fabriquées à partir des ARN.)

Insco a en outre montré que CDK13 est au centre du système de surveillance/nettoyage de l'ARN de la cellule. Il modifie une protéine appelée ZC3H14 qui à son tour recrute un complexe de protéines pour faire le travail. CDK13 fonctionne de la même manière dans les cellules de poisson zèbre, de souris et humaines, a-t-elle découvert.

Au total, les travaux suggèrent que CDK13 ou les protéines qu'il régule pourraient potentiellement être ciblées pour traiter plusieurs cancers. Dans le seul mélanome, 21 % des tumeurs humaines examinées par l'équipe présentaient des mutations dans CDK13 ou l'une des protéines en aval de celle-ci. L'équipe a également découvert des mutations dans CDK13, ZC3H14 ou des protéines apparentées dans d'autres tumeurs humaines, notamment le cancer de la peau autre que le mélanome, le cancer de l'endomètre, l'adénocarcinome du côlon et le cancer du poumon à petites cellules.

"Il existe un mécanisme de nettoyage qui ne fonctionne pas dans ces cancers", explique Zon. "Définir davantage comment les ARN sont contrôlés et traités dans le cancer sera une question majeure pour le développement de thérapies."

En savoir plus sur la recherche dans le Zon Lab.

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